睿智医药联合斯坦福发最新成果:免疫检查点阻断疗法中不可忽略的PD-L2

  • 2021-06-03 15:26
  • 来源:   作者:陈翀   编辑:陈翀

抑制PD-1信号通路已被证明是一种非常有效的用于治疗肿瘤的策略,近年来多个针对PD-1和PD-L1的治疗性抗体,也被称为免疫检查点阻断疗法(immune checkpoint blockade, ICB), 已被批准用于治疗多种癌症,但目前仍有不少癌种对其缺乏应答,比如卵巢癌对ICB的反应仅为6-22%。如何提高ICB应答率目前仍然是一个巨大的未被满足的临床需求。

目前大多数研究都集中在PD-L1在PD-1信号传导中的作用,但是忽视了另一个配体PD-L2也可以介导PD-1的免疫检查点功能,且其与PD-1的亲和力比PD-L1高5-6倍,在ICB不敏感的卵巢癌中PD-L2的表达也显著高于对ICB敏感的其他癌种。这一现象促使斯坦福大学的Amato J. Giaccia 团队开始深入研究PD-L2是否在这类肿瘤中也起到重要作用,从而使得仅阻断PD-1/PD-L1不足以引起足够免疫激活作用达到清除肿瘤的目的(图1)。

图1合作研究成果发表于知名期刊Clinical Cancer Research


研究者筛选得到了一个高亲和力可溶性的PD-1受体诱饵蛋白(sPD-1),睿智医药生物药研发团队为斯坦福大学团队提供了全方位的协助,首先利用表面等离子共振(SPR)方法检测了sPD-1与PD-L1和PD-L2的亲和力,结果显示sPD-1蛋白与PD-L1和PD-L2的亲和力分别比野生型PD-1高10000倍和200倍(表 1,图 2)。

表 1 PD-1受体诱饵蛋白与PD-L1 和PD-L2的亲和力比较

图 2 SPR方法检测发现诱饵蛋白与PD-L1和PD-L2的亲和力远高于野生型PD-1


睿智医药结构生物学团队利用计算机模拟技术阐释了蛋白结合界面的近端和远端的变化都可能影响sPD-1与PD-L1/PD-L2的亲和力(图 3)。

图 3 计算机模拟技术检测突变体与配体的结合


另外在体外实验中,诱饵蛋白也显示出阻断PD1和PD-L1/PD-L2结合的活性,并在一个体外模拟肿瘤微环境的实验中显示出强烈的T细胞激活效应(图 4)。

图 4 体外评价阻断活性和T细胞激活活性


睿智医药体内药效团队对其功能在结直肠癌模型中进行了进一步的评估,结果表明sPD-1诱饵蛋白的活性优于靶向PD-1抗体(图 5)。

图 5 sPD-1诱饵蛋白在结直肠癌模型中表现出显著抗肿瘤效果


综上所述,上述研究揭示了PD-L2在肿瘤免疫中的重要作用,并且证明采用高亲和力sPD-1诱饵蛋白可作为一个靶向双靶点的药物,从而克服肿瘤微环境中的免疫抑制,使其在同时高表达PD-L1和PD-L2的肿瘤中具有更好的治疗效果,可作为除PD-1和PD-L1抗体的另一更好替代选择。
睿智医药在此项目合作中为斯坦福大学研究团队提供了包括蛋白生产,理化性质检测,结构生物学分析,体内外药效评价等全方位实验支持。睿智医药的合作伙伴美国AKSO Biopharmaceutical Inc公司获得斯坦福大学授权作为该sPD-1诱饵蛋白的独家全球开发及商业化公司。